 | 04 ENE 10 | Comparan la eficacia y seguridad Dabigatrán y Warfarina en pacientes con fibrilación auricular La eficacia del dabigatrán es comparable con la de la warfarina para disminuir el riesgo de complicaciones embólicas en pacientes con fibrilación auricular, con menor riesgo de hemorragia grave. |
Dres. Connolly S, Ezekowitz M, Wallentin y colaboradores
SIIC
New England Journal of Medicine Ago 2009
Introducción
La fibrilación auricular (FA) se asocia con un incremento de la mortalidad y del riesgo de accidente cerebrovascular (ACV). Los antagonistas de la vitamina K, como la warfarina (WAR), permiten reducir el riesgo de ACV y de mayor mortalidad, si bien se vinculan con un incremento en las probabilidades de hemorragia. Estos fármacos se caracterizan tanto por las múltiples interacciones con otros medicamentos y con los alimentos, como por el requerimiento de controles frecuentes de laboratorio. En consecuencia, se postula la necesidad de la creación de nuevos anticoagulantes eficaces y seguros. En este contexto, el dabigatrán etexilato es un profármaco que se administra por vía oral y que se metaboliza a la forma activa, el dabigatrán (DAB). Este medicamento es un inhibidor competitivo de la trombina, con una biodisponibilidad absoluta del 6.5% y una semivida sérica de 12 a 17 horas. Los autores se propusieron un estudio en el que se comparó la administración de la WAR y de 2 dosis de DAB en sujetos con FA.
Pacientes y métodos
El ensayo RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) fue un estudio aleatorizado en el cual se compararon 2 dosis predefinidas de DAB, administradas en un protocolo a simple ciego, con el uso de WAR con modalidad abierta. Se seleccionaron individuos con FA y un riesgo elevado de ACV (fracción de eyección ventricular izquierda < 40%, ACV previo, insuficiencia cardíaca en clase funcional II o más grave y una edad de 75 años, o bien de 65 a 74 años con comorbilidades asociadas). Se excluyeron los sujetos con alto riesgo de hemorragia, así como aquellos con insuficiencia renal y las embarazadas.
Los participantes fueron distribuidos de modo aleatorio para recibir 110 mg o 150 mg de DAB en 2 tomas diarias, o bien dosis ajustadas de WAR para alcanzar un índice internacional ajustado a las normas comprendido entre 2 y 3.
El criterio principal de valoración fue el ACV o la embolia sistémica, mientras que se definió como criterio principal de seguridad la hemorragia grave. Entre los criterios secundarios se mencionan por separado al ACV, la embolia sistémica y la mortalidad, entre otros. Se consideró un objetivo fundamental del análisis de los datos la demostración de la no inferioridad del DAB en relación con la WAR, mediante un modelo de riesgos proporcionales de Cox.
Los datos reunidos se procesaron con pruebas estadísticas específicas, en un protocolo por intención de tratar.
Resultados
Se incluyeron 18 113 pacientes entre 2005 y 2007. No se observaron diferencias significativas entre los 3 grupos de tratamiento en relación con la edad, el peso, la presión arterial, la distribución por sexos, el tipo de FA, el riesgo de ACV y el uso de otros fármacos. La media de edad se calculó en 71 años y el 63.6% de los sujetos eran varones. Por otra parte, la mitad de los participantes habían recibido tratamiento a largo plazo con antagonistas de la vitamina K.
Los pacientes continuaron en seguimiento durante una mediana de 2 años, con una tasa de abandono de tratamiento para el uso de 110 mg o 150 mg de DAB o bien de WAR del 20.7%, 21.2% y 16.6% al final de ese período, respectivamente. Los índices anuales de ACV o embolia sistémica se estimaron en 1.53%, 1.11% y 1.69%, en orden sucesivo. Por lo tanto, ambas dosis de DAB no fueron inferiores a la WAR (p < rr =" 0.91," p =" 0.34)." rr =" 0.31," rr =" 0.26,">
La tasa de mortalidad anual por todas las causas se estimó en 4.13% entre los sujetos tratados con WAR, índice que alcanzó el 3.75% en los participantes que recibieron 110 mg de DAB (RR = 0.91, p = 0.13). En los pacientes medicados con 150 mg de DAB, la mortalidad anual se calculó en 3.64% (RR = 0.88, p = 0.051).
En cambio, la incidencia de infarto de miocardio fue mayor en los individuos que recibieron DAB que en los tratados con WAR. Sin embargo, la tasa anual de hemorragia grave resultó significativamente más elevada con el tratamiento con WAR (RR = 0.80, p = 0.003 en comparación con 110 mg de DAB). Los índices de todas las formas de hemorragia fueron mayores entre los miembros del grupo de participantes medicados con WAR (p <>
En la evaluación de un criterio clínico de beneficio neto (eventos vasculares graves, hemorragia grave y mortalidad), los índices anuales para la WAR y las dosis de 110 mg o 150 mg de DAB se calcularon en 7.64%, 7.09% y 6.91%. La administración de una dosis de 150 mg de DAB redujo significativamente el riesgo de ACV o de embolia sistémica en comparación con dosis menores del mismo fármaco (p = 0.005). La utilización de 150 mg de DAB se vinculó con una tendencia a una mayor proporción de hemorragias graves (p = 0.052). No se describieron diferencias entre ambas dosis relacionadas con la mortalidad de origen vascular o por todas las causas. En cuanto a los efectos adversos, sólo la dispepsia fue más frecuente en los sujetos tratados con DAB (p <>
Discusión
La administración de 110 mg o 150 mg de DAB no fue inferior a la utilización de WAR en cuanto a la incidencia de ACV o embolia sistémica en una población conformada por sujetos con FA. Asimismo, el empleo de 150 mg de DAB resultó superior a la WAR en relación con el criterio principal de valoración.
Según publicaciones anteriores, hay limitaciones en la identificación de una alternativa segura y eficaz a la WAR en estos enfermos. Así, se señaló que la combinación de aspirina y clopidogrel era menos eficaz que la WAR, mientras que el uso subcutáneo de idraparinux se asoció con una mayor eficacia, si bien se vinculó con un incremento del riesgo de hemorragia. En cambio, los primeros inhibidores directos de la trombina, como el ximelagatrán, se consideraron tan eficaces y seguros como la WAR, si bien provocaban hepatotoxicidad. Los autores destacan que, en el presente ensayo, no se observaron efectos adversos hepáticos relacionados con el DAB.
No obstante, la incidencia de infarto de miocardio fue más elevada entre los enfermos que recibieron DAB, lo cual parece atribuirse a una mayor protección sobre los eventos coronarios vinculada con la administración de WAR.
En otro orden, se advierte que las hemorragias intracraneales constituyen el efecto adverso más grave asociado con la WAR. En el presente ensayo, la utilización de DAB en los sujetos con FA se vinculó con una reducción del riesgo de esta complicación, sin una disminución acompañante de su eficacia en la prevención de los ACV. Sin embargo, hubo un incremento en el riesgo de hemorragia digestiva con la utilización de 150 mg de DAB. Dado que se emplearon cápsulas que contenían ácido tartárico para aumentar la absorción del DAB, se atribuyó la mayor acidez tanto a la mayor frecuencia de dispepsia como al aumento en el riesgo de hemorragias digestivas.
Además, al menos en parte, los beneficios del DAB parecieron deberse a la modalidad de administración de 2 tomas diarias, como consecuencia de su semivida de 12 a 17 horas y de la reducción en la variabilidad del efecto anticoagulante. A diferencia de la WAR, que es un antagonista de los factores II, VII, IX y X, así como de las proteínas C y S, el DAB actúa como un inhibidor directo de la trombina, con conservación de otros mecanismos hemostáticos y una potencial reducción en el riesgo de hemorragia.
Asimismo, se analizó el criterio clínico de beneficio neto, en el cual se evalúan de modo global los riesgos y las ventajas del tratamiento. Mediante este modelo, se observó una similitud entre ambas dosis de DAB. Se especula que la posología de este fármaco puede personalizarse para cada paciente, aunque esta premisa no se determinó de manera específica en el diseño del estudio.
Conclusiones
En los individuos con FA, la administración de 110 mg de DAB se asoció con índices similares de ACV y de embolia sistémica que el uso de WAR, si bien la proporción de hemorragias graves fue menor. La utilización de 150 mg de DAB en esta población se vinculó con un menor número de casos de ACV y embolismo sistémico, en el contexto de una tasa de hemorragia grave comparable con la observada con el tratamiento con WAR.
